Schutzpeptid für Mitochondrien bewahrt vor Apoptose

Forscher des Westdeutschen Herz- und Gefäßzentrums am Universitätsklinikum Essen haben einen neuen Wirkstoffkandidaten entwickelt, der Gewebeschäden nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder Organtransplantation deutlich reduzieren könnte. Grundlage ist ein körpereigenes Protein, das gezielt in einen kurzen, synthetischen Wirkstoff übersetzt wurde. Die Ergebnisse wurden in Nature Communications veröffentlicht; parallel wurde mit der Ausgründung Bimyo GmbH der Weg in die klinische Entwicklung vorbereitet.

Problem: Schäden entstehen nicht nur durch den Infarkt selbst

Bei einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führt die unterbrochene Durchblutung zunächst zu akutem Sauerstoffmangel im Gewebe. Doch auch die anschließende Wiederherstellung des Blutflusses kann zusätzliche Schäden verursachen. Dieser sogenannte Ischämie/Reperfusionsschaden ist in der Kardiologie seit langem bekannt und kann einen erheblichen Anteil des Gesamtschadens ausmachen. Bislang existiert jedoch keine etablierte medikamentöse Therapie, die diesen Prozess gezielt verhindert.

Im Zentrum der Essener Forschung stehen die Mitochondrien, die als Energiekraftwerke der Zelle eine zentrale Rolle beim programmierten Zelltod spielen. Wird Gewebe stark geschädigt, aktivieren die Zellen Prozesse wie Apoptose und Nekrose, die letztlich zum Zelltod führen.

Viele bisherige Therapieansätze setzten relativ spät in dieser Kaskade an – häufig zu einem Zeitpunkt, an dem die mitochondrialen Schäden bereits nicht mehr rückgängig zu machen sind. Das Forschungsteam um Prof. Dr. Ulrike Hendgen-Cotta und Prof. Dr. Tienush Rassaf wählte daher einen anderen Ansatz: Ausgangspunkt war das körpereigene Protein BNIP3, das als molekularer Schalter den mitochondrialen Zelltod einleitet, indem es sogenannte Effektoren wie BAX und BAK1 aktiviert.

Durch ein „Reverse Engineering“ dieses Proteins identifizierten die Wissenschaftler den entscheidenden funktionellen Abschnitt: einen kurzen Bereich am Anfang der Proteinstruktur, der den Zelltodprozess auslöst.

Wirkstoff: Ein acht Aminosäuren langes Schutzpeptid

Auf Basis dieser Erkenntnisse entwickelten sie das Peptid B-017. Es besteht lediglich aus acht Aminosäuren und bildet die aktive Region von BNIP3 funktionell nach. Durch eine zusätzliche Transportsequenz kann es in Zellen eindringen.

Dort wirkt B-017 als eine Art Blocker: Es setzt sich zwischen BNIP3 und seine nachgeschalteten Effektoren und verhindert so, dass die mitochondriale Membran zerstört wird – ein zentraler Wendepunkt im Ablauf des Zelltods.

Besonders relevant ist, dass B-017 sowohl Apoptose als auch Nekrose gleichzeitig hemmt. Gerade diese kombinierte Wirkung gilt als entscheidend, um Gewebeschäden bei Ischämie-Reperfusionsereignissen wirksam zu begrenzen.

In Versuchen mit menschlichen Herzzellen, darunter aus Spendergewebe und aus Stammzellen gewonnene Herzmuskelzellen, konnte das Peptid die Zelltodsignale zuverlässig unterdrücken und die Mitochondrien schützen.

Präklinische Ergebnisse: Schutz in Herz, Gehirn und Leber

In Tiermodellen zeigte B-017 deutliche Effekte. Im Mausmodell eines Herzinfarkts reduzierte der Wirkstoff die Infarktgröße dosisabhängig um rund 40 Prozent.

Im Schweinemodell, das aufgrund seiner anatomischen Nähe zum menschlichen Herzen als besonders relevant gilt, führte bereits eine einmalige intravenöse Gabe vor der Wiederherstellung der Durchblutung zu einer Reduktion der Infarktgröße um etwa 60 Prozent. Gleichzeitig verbesserte sich die Pumpfunktion des Herzens im Vergleich zu unbehandelten Tieren messbar.

Auch in anderen Organen zeigte sich ein vergleichbarer Effekt: Im Modell des ischämischen Schlaganfalls wurde die betroffene Hirnregion um etwa 52 Prozent verkleinert, begleitet von einer besseren neurologischen Funktion. In einem Modell der Lebertransplantation verbesserte sich ebenfalls die Organfunktion nach Reperfusion. Die Effekte traten damit nicht organspezifisch auf, sondern deuten auf einen grundlegenden Mechanismus hin, der bei verschiedenen Formen von Ischämie eine Rolle spielt.

Sicherheit und Spezifität

Nach Angaben der Forscher zeigte B-017 eine hohe Zielgenauigkeit. In den bisherigen Untersuchungen wurden keine relevanten toxischen Effekte beobachtet. Auch die Herzfunktion gesunder Tiere blieb unbeeinflusst. Der gezielte Eingriff in den mitochondrial gesteuerten Zelltod könnte ein breites therapeutisches Feld eröffnen, da dieser Mechanismus bei zahlreichen akuten und chronischen Erkrankungen beteiligt ist.

Im Fokus möglicher Anwendungen stehen zunächst Herzinfarkt, Schlaganfall sowie die Konservierung und Transplantation von Organen. Perspektivisch könnte der Ansatz auch dazu beitragen, die Entwicklung einer chronischen Herzschwäche nach Infarkt zu begrenzen. Gleichzeitig handelt es sich um präklinische Ergebnisse. Ob sich die Effekte beim Menschen bestätigen lassen, müssen zukünftige klinische Studien zeigen.

Zur weiteren Entwicklung wurde die Bimyo GmbH als Start-up gegründet, die die wissenschaftlichen Grundlagen und Patente bündelt und den Übergang in die klinische Erprobung vorbereiten soll.

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